רקע

רקע

(3,4Methylenedioxymethamphetamine (MDMA איננה תרכובת חדשה. ההיסטוריה של פיתוח המולקולה הוצגה בצורות שונות, לאורך השנים, ע"י חוקרים שונים בתחום. לפני מספר שנים פורסם מחקר שסקר בצורה יסודית מכתבים מארכיונים של חברת התרופות Merck  וקבע שהחומר פותח ותועד כתוצר ביניים בסינטיתזות שנערכו במעבדות החברה שאף תייקה פטנט על החומר ב -1912 (החומר נקרא אז methylsafarmin). החומר נזנח למעט עניין חולף של חיל האוויר האמריקאי בשנות החמישים, ומידע לגבי השפעותיו הפסיכופרמקולוגיות בבני אדם לא פורסם עד אמצע שנות ה-70, כעשור לאחר שהחומר סונטז מחדש ע"י הכימאי אלכסנדר שולגין. שולגין ועמיתו הפסיכותרפיסט ליאו ג'וזף סיפקו דיווחים ראשוניים על הפסיכופרמקולוגיה של התרופה כולל המינונים הנדרשים בכדי לגרום להשפעות סובייקטיביות רצויות בבני אדם (80-160 מ"ג). הם וחוקרים נוספים בעקבותיהם דיווחו על השפעה חזקה במיוחד של התרכובת על מצבו הרגשי של האדם עם השפעות מינמליות על התפקוד הפיזיולוגי של הגוף, רמת ההכרה ויכולות התפיסה החושית

MDMA הינו חומר בעל פרופיל פרמקולוגי מורכב שבמרכזו שחרור מתווכים עצביים (נוירוטרנסימיטורים) מקבוצת המונואמינים במקביל לעיכוב ספיגה חוזרת והשפעות נוספות על ייצור ופירוק הנוירוטרנסמיטורים. הוא בעל השפעה אנטקוטגנית או אמפטוגנית –  חומרים היוצרים תחושה של חיבור ריגשי עמוק, אחידות עם העולם, פתיחות ריגשית ואמפתיה. חומרים אלו מתוארים כמקדמים קבלה וחמלה עצמית, שינוי בהכרה ובתגובה לרגשות, קרבה בין-אישית המוגברת.

טרם כניסת החומר לרשימת הסמים האסורים (1986 ארה"ב), נעשה בו שימוש לתמיכה בפסיכותרפיה ליחידים, זוגות, וקבוצות לטיפול במגוון הפרעות נפשיות, כולל דיכאון מתון וחרדה, הוא נמצא גם שימושי בהפחתת הכאב הפיזי בסוגים מסוימים של סרטן.

ניסויים קליניים של בטיחות ויעילות נערכו באותה עת באופן לא רשמי. במהלך שנות השמונים המוקדמות, מספר גדל והולך של אנשים החלו להשתמש בחומר שלא בהקשר טיפולי והוא נמכר, בין השאר, תחת השם "אקסטזי".

הגל הראשון של שימוש לא רפואי התרחש לא רק בהקשר של מוזיקה ריקוד ומועדונים, אלא גם בקבוצות של אנשים שהשתמשו בתרופה בהקשר של חקירה עצמית או רוחנית ושימוש לא רפואי זה נמשך גם היום. בעקבות הכנסת החומר לרשימת החומרים המסוכנים בארה"ב (schedule 1) וברוב העולם, השימוש המחקרי והקליני לריפוי בתחום בריאות הנפש צומצם משמעותית עד לתחילת שנות האלפיים. בשנים האחרונות בעקבות פעילות מאומצת של עמותות וארגונים ובראשם ארגון MAPS בוצעו ניסויים רבים וביניהם ניסויים קליניים על השפעות MDMA בנבדקים בריאים ובמטופלים עם הפרעות נפש עמידות לטיפול. ארגון הFDA אף הגדיר טיפול ב MDMA להפרעת דחק פוסט טראומתית (PTSD) כ"טיפול פורץ דרך" והשלב השלישי של הניסויים הקליניים מתבצע בימים אלו.

השפעה

השפעה

בנטילה PO הההשפעה הראשונית מורגשת בדרך כלל כ-20 עד 40 דקות לאחר הבליעה ומגיעה לשיאה כשעה עד שעתיים לאחר מכן עם הגעה למשור סביב השלוש שעות. ההשפעות המדווחות אשר מתוקפות במחקרים קליניים ובדיווחים של משתמשים בהקשרים שאינם קליניים כוללות:

  • אופוריה - תחושה של רווחה כללית ואושר
  • הגברת הביטחון העצמי
  • חברותיות ורגשות של תקשורת להיות קלה או פשוטה
  • השפעות אנטקטוגניות - אמפתיה מוגברת או תחושת קרבה עם אחרים ועם עצמך
  • הרפיה וחרדה מופחתת
  • רגישות מוגברת
  • תחושה של שלווה פנימית
  • הזיות מתונות (בעיקר אילוזיות)
  • עוררות מינית מוגברת
  • שינויים בתפיסת הזמן

ההשפעה של MDMA תלויה במינון, בסביבה (setting) ובמצב המשתמש בזמן נטילת התרופה (set). יחד עם זאת, ביחס לחומרים פסיכדליים אחרים, השונות במצב הפסיכולוגי והריגשי המושרה על ידי MDMA נמוכה יחסית וברוב המקרים תהיה תחושת אופוריה דומיננטית.

לדוגמה, MDMA בשימוש במסיבות קשור לפעילות מוטורית גבוהה, תחושת מופחת של זהות עצמית ואהבת כלל הסביבה. שימוש ב- MDMA בנפרד או בקבוצות קטנות בסביבה שקטה מפעילה רגישות רבה להיבטים אסתטיים של הרקע והרגשות, יכולת תקשורת גבוהה יותר עם אחרים אהבה וחוסר שיפוטיות.
למרות הנאמר לעיל, נבדקים במספר ניסויים אחרים דיווחו גם על תחושת חרדה, דהריאליזציה, חרדה בנוגע לאובדן שליטה וחוויות של "מחשבות רצות" או חסומות (thought racing or thought blocking).

לפרופיל השפעות פיזיולוגיות מלא ראה כאן (עמ' 46-88).

תופעות לוואי חריפות (serious adverse effects SEA) בנטילת מינון טיפולי של החומר היו נדירות ביותר בכלל המחקרים המתועדים ולא נצפו תופעות לוואי מסכנות חיים.
שימוש כרוני במינונים גבוהים במיוחד ב MDMA קשור במנעד משתנה של נזקים פסיכולוגיים, פסיכיאטרים ואף פיזיולוגיים אך איננו רלוונטי לשימוש טיפולי (ניתן לקרוא בהרחבה על הנושא כאן). נציין שבמחקרים מקיפים נמצא שאף שימוש כרוני ב MDMA שלא בהקשר טיפולי נמצא כבעל קורולציה הפוכה עם שימוש באופייטים.

מנגנון פעולה

מנגנון פעולה

מבחינה פסיכופרמקולוגית MDMA שייך לקבוצת חומרים פסיכואקטיביים ממשפחת הפנטילאמינים, המכילים ליבת אמפטמנים.
מנגנון הפעולה של MDMA טרם הובן במלואו אך ידוע שעיקר פעולתו הפסיכואקטיבית מיוחסת לשחרור נוירוטרנסימיטורים מסוג סרוטונין, נוראדרנלין ודופאמין למרווח הבין-סינפטי ועיכוב ספיגתם מחדש. שחרור הניורוטרנסימטרים נובע בין היתר מהשפעה על טרנספורטרים באיזור הפרהסינפטי של הנוירון (TAAR1) והוזיקולה (VMAT2).

פעילות אנטגוניסטית על VMAT2 גורמת לעליה של נוירוטרנמיטורים חופשיים בתוך הציטוזול (שחרור מהוזיקולות לציטוזול). בנוסף ובמקביל מתרחשת פעילות אגוניסטית על TAAR1 הגוררת קסקדה של תגובות כימיות המשנות את פעילות הטרנספורטורים בדופן הנוירון הפרהסינפטי.  

חלק מהטרנספורטרים מתחילים לפעול בכיוון הפוך מהרגיל ולשחרר נוירוטרנסמיטורים שהצטברו בציטוזול החוצה אל המרווח הסינפטי וחלקם נספגים לתוך הציטוזול ובעצם מפסיקים להעביר נוירוטרנסמיטורים מהמרווח הבין סינפטי פנימה אל הנוירון. ל-MDMA יש אפיניות חזקה פי עשרה לטרנספורטרים של סרוטונין בהשוואה לאלו של דופאמין ונוראדרנלין ולכן מתבטאות בעיקר תופעות סרוטונרגיות, פעולתו העיקרית על סרוטונין מבדילה את השפעתו מהשפעתם של אמפתמין ומת'אמפטמין שפועלים בחוזקה על דופמין ונוראפינפרין. 

ל-MDMA יש גם פעילות אגוניסטית חלשה בקולטני סרוטונין פוסט-סינפטיים 5HT1 ו-5HT2, פעילות זו מתבטאת ביתר בלקיחת MDA Methylenedioxyamphetamine  כחומר ראשוני או בעת השפעתו כמטבוליט של MDMA.
ביטוי נוסף של MDMA הוא תיווך בעלייה של רמות קורטיזול, פרולקטין ואוקסיטוצין בדם.

בטיחות, רעילות ותופעות לוואי

בטיחות, רעילות ותופעות לוואי

לפרופיל השפעות פיזיולוגיות מלא ראה כאן (עמ' 46-88)
בסעיף זה המתבסס על סקירת החומר שהוגשה ע"י ארגון MAPS ל FDA מובאים עיקרי הדברים.
שימוש כרוני במינונים גבוהים במיוחד קשור במנעד משתנה של נזקים פסיכולוגיים, פסיכיאטרים ופיזיולוגיים כפי שמפורט לעיל. נכון להיום, תופעות לוואי חריפות (serious adverse effects SEA) בנטילת מינון טיפולי של החומר היו נדירות ביותר בכלל המחקרים המתועדים ולא נצפו תופעות לוואי מסכנות חיים.
הרעילות של MDMA נבדקה במספר מחקרים in vitro, בבעלי חיים ובבני אדם. מבחינה טוקסיקולוגית, נמצא במחקרים בקופים שמינון הLD50 (המינון הקטלני ב 50% מהמקרים- מדד מקובל לרעילות ) הוא -22 מ"ג / ק"ג. המינון הקטלני משתנה בין זנים שונים של אותו בעל חיים, בין מינים שונים, בהתאם לתנאי מחיה, בהתאם לאינטראקציות חברתיות של החיות עם אנשים, ובהתאם לרמות פעילות גופנית ואספקת מים.
רוב הנתונים הפרמקוקינטיים והפרמקודינמיים הנוגעים לרעילות מבוססים על ניסויים במכרסמים ובקופים במינונים גבוהים בהרבה ממה שנצרך ע"י בני אדם, לכן הפרשנות הישירה לרעילות אצל בני אדם הינה מוגבלת. מחקרים אפידימיולוגים על השפעות סם האקסטזי המכיל MDMA, אף הם מוגבלים ביותר מאחר וטוהר החומר, המינון וסביבת השימוש לרוב אינם מוערכים במדויק אם בכלל.

מחקרים טוקסיקולוגיים פרה-קליניים מניתוח רקמת מוח של חיות מעבדה מדווחים כי מינונים גבוהים או חוזרים יכולים להגביר פעילות לוקומוטורית וליצור תסמונת סרוטונין (מצב של עודף סרוטנין במרוח הבין סינפטי) שעלולה להזיק לאקסונים שמקורם בגרעיני הדורסלים של גזע המוח. נזק זה קשור לירידה בייצור סרוטונין, בירידה במטבוליטים של סרוטונין, וצפיפות טרנספורטרים של סרוטונין (SERT). יחד עם זאת, מחקרים במשתמשי אקסטזי נמוכים עד בינוניים לא מצאו סמנים ביולוגיים של פגיעה עצבית ורק אחד משלושה מחקרים בבני אדם זיהו נזק מוחי זהה בקרב משתמשים כבדים. מחקרים רטרוספקטיביים במשתמשי אקסטזי מצאו השפעות סותרות על זיכרון חזותי ומילולי, תכנון וקבלת החלטות, וכמה סוגים של עיבוד מידע ויזואלי. מחקר פרוספקטיבי בלתי מבוקר של משתמשי אקסטזי מתונים לא מצא שינויים באתרי SERT או סימנים של פגיעה עצבית, אך נמצאו שינויים קלים בזרימת דם מוחית ב PFC dorsolateral (אונה פרונטלית מצחית צידית).

למרות מינון גבוה מאוד של MDMA שנבדק במחקרים פרה קליניים, לא נמצאו השפעות ציטוגנטיות או ממאירויות כלל.
הסיכונים לנשים בהריון על ידי MDMA אינם ידועים. שניים מתוך שלושה מחקרים של משתמשי אקסטזי מרמזים על כך ששימוש באקסטזי ובתרופות אחרות במהלך ההיריון עשוי להיות קשור להפרעות בלידה תקינה, עיכובים בהתפתחות המנטאלית של העובר, אך לא בשפה או בהתפתחות רגשית.
התוצאות של מספר מחקרים התנהגותיים בחיות מעבדה מצביעים על כך שחשיפה כרונית לMDMA בשלבי התפתחות מוקדמים עשוי להפריע בהיבטים כמו למידה, זיכרון חזותי-מרחבי, סקרנות וקשב.
קיימים מספר דיווחים על תחלואה ותמותה אצל אנשים המשתמשים באקסטזי חומר הנמכר באופן לא חוקי כחומר המכיל MDMA בדרך כלל בשימוש מעורב עם סמים נוספים. אירועים אלה נדירים יחסית בעוד שכיחות השימוש אקסטזי, מוערכת במיליוני משתמשים מידי שבוע ברחבי העולם.
הסכנות הנפוצות ביותר כתופעות לוואי של אקסטזי בערבוב עם חומרים נוספים הינם היפרתרמיה, נזק כבדי משני להיפרתרמיה, ,היפונתרמיה והפרעות פסיכיאטריות הכוללת סיכון מוגבר לפסיכוזה והפרעות מצב רוח. הפרעות קצב קטלניות דווחו בעקבות שימוש כבד ב MDMA וכתוצאה מכך פרפור חדרי ואסיסטולה. אנשים עם מחלות לב ו/ או מחלות ריאה ותנאים קיימים כמו תסמונת וולף-פרקינסון-ווייט נמצאים בסיכון לאי ספיקת לב ולהפרעות קצב קטלניות בעת שימוש.
למצב הנפשי המקדים, לסביבה ולהקשר (סט וסטינג) שבהם נלקח החומר יש השפעה משמעותית על ההסתברות לתופעות לוואי בלתי רצויות כגון חוסר תשומת לב לרמזים סומטיים, פעילות גופנית מוגברת וחסרת פרופורציה, ושפעול יתר, או לחילופין תת-שפעול, של הורמוני צמא, וכתוצאה מכך היפרתרמיה או היפונתרמיה.
ניתן לסכם שהסיכונים לתופעות לוואי חמורות הינו מינימלי בעת בקרה נאותה על פי קריטריוני ההתאמה הרפואית המוגדרים במחקרים ובטיפולים קליניים. נכון להיום אין עדות מחקרית קלינית או אפילו אנקדוטלית (case study) על אירוע של תופעת לוואי חמורה או מסכנת חיים בהקשר של מינוני MDMA שניתנו במחקרים קליניים בבני אדם. זאת, ככל הנראה, בשל בדיקה זהירה של גורמי סיכון קיימים וחשיפה מאוד מוגבלת וחד פעמית לחומר.

מחקר ושימוש קליני

שימושים קליניים - Evidence based

שולגין וניקולס היו הראשונים לדווח על ניסויים ב בMDMA בבני אדם בשנות השבעים. טרם הוצאת החומר אל מחוץ לחוק ישנה הערכה שבארה"ב בלבד ניתנו כחצי מיליון מנות בהקשר טיפולי. מחקרים מבוקרים בחומר החלו רק בשנות התשעים ע"י מימון של ארגון MAPS שבחן יעילות ובטיחות החומר.
בעשור האחרון נפתח הסכר ובוצעו עשרות מחקרים לבחינת האלמנטים התרפיוטים השונים של החומר.

הפרעת דחק בתר-טראומטית - (PTSD פוסט-טראומה )

בשנת 2001 ארגון MAPS  השיק תוכנית שלב 2 של ניסוי קליני רב מרכזי לפיתוח פסיכותרפיה נתמכת MDMA לטיפול בפוסט-טראומה כרונית בארה"ב. סדרה של 6 מחקרים אלו, שהדגימו יעילות גבוהה של הטיפול, הובילו את ארגון ה FDA להעניק לטיפול מעמד של "טיפול פורץ דרך".

אחד מהניסויים הקליניים שלב 2 של המחקר בוצע בישראל בבית החולים הפסיכיאטרי בבאר יעקב שם טופלו עשרה נפגעי פוסט-טראומה, במעקב של שנה לאחר הטיפול נקבע שכ-70% ממטופלים אלה אינם מוגדרים כסובלים מפוסט-טראומה. בימים אלו שלב 3 של הניסוי מתבצע בפריסה רב-מרכזית  של ניסוי בקרה רב מרכזי בסמיות כפולה (RCT).

במחקרי הפיילוט שבוצעו, 83.3% מהמשתתפים עם PTSD עמידה לטיפול, הצליחו להשיג הפוגה לאחר שלושה מפגשים של פסיכותרפיה בסיוע MDMA לאורך חודשיים, בהשוואה ל -25% מקבוצת הטיפול בפלסבו. הרמיסיה נשמרה בקרב החולים המטופלים לאחר כמעט 4 שנים. בכנס המדענים הפסיכדליים שנערך ב – Oakland, California ב – 2017, החוקרים הציגו את תוצאות המחקרים שבדקו סך של 107 משתתפים, מתוכם 67% שמרו על רמיסיה לאחר שנה. במחקר נוסף שפורסם במאי 2018 בכתב העת המוביל Lancet Psychiatry דווח ש-58% (קבוצת 125 מ"ג) או 86% (קבוצת 75 מ"ג) מהמטופלים לא הוגדרו יותר כפוסט-טראומטים במעקב שהתבצע שנה לאחר הטיפול.
במטה אנליזה ראשונית שפורסמה ב-2016 עולה כי הטיפול בפסיכותרפיה נתמכת-MDMA יעיל יותר מהטיפול המקובל קו ראשון לפוסטטראומה – טיפול בחשיפה.

הגישה הטיפולית המרכזית בשימוש ב MDMA בפוסט-טראומה היא הישענות עליו ככלי עזר לפיתוח וניהול קשר טיפולי עמוק ופסיכותרפיה יעילה. בניגוד לטיפול פסיכיאטרי קלאסי בו השימוש בתרופה איננו קשור ישירות למפגש הטיפולי (אם כי קיים אפשט סינגרסטי בין השניים) במקרה זה ההשפעה העיקרית של התרופה מתרחשת במהלך הטיפול ומאפשרת זירוז של התהליך הפסיכותרפויטי.

חרדה חברתית

השפעות הריפוי של MDMA מיוחסות לשינויים באפקט, קוגניציה ואינטראקציה חברתית. במחקר באנשים בריאים עוד בסוף שנות התשעים החוקר השוויצרים וולנוויידר מצאו שכלל הנבדקים חשו ב"פתיחות ריגשית, תגובתיות מוגברת לרגשות, תחושה של קירבה וחיבור לאנשים אחרים". בנוסף בעבודות מחקר שבחנו חוויות משתמשים בMDMA  נמצאו באופן עקבי תחושת של דיבור מוגברות, רצון לתקשר וליצור חברויות לאחר נטילת MDMA.

מבחינת עבודות קליניות במחקר שטח שבחן כ-100 מבוגרים עם אוטיזם שנטלו MDMA עם מטפלים קליניים ב-13 ארצות שונות נמצא ש-77% דיווחו שהם הרגישו שקל להם מהרגיל לדבר עם אחרים ו-18% דיווחו שההשפעה הזו הורגשו שנה ומעלה לאחר הטיפול. בהמשך לעבודה זו התפרסם מחקר פיילוט אקראי מבוקר עם כפל סמיות (RCT) שהראה על ירידה משמעותית בחרדה חברתית לאחר פסיכותרפיה נתמכת-MDMA בקרב מבוגרים אוטיסטים. ההשפעה המיטיבית נותרה מובהקת גם שנה לאחר הטיפול.

דיכאון

מבחינת מנגנונים פרמקולוגים, MDMA הינה תרופה מבטיחה לטיפול אקוטי ומהיר בדיכאון  (rapid onset antidepressents). מחקרים בודדים הראו ירידה בסימפטומים דכאוניים בהשוואה של השפעות MDMA בין נבדקים בריאים ובין נבדקים בריאים עם נטייה לדיכאון. יחד עם זאת, נכון להיום המחקרים הקיימים וניתוחי הבטיחות אינם מספיקים כדי לאשר או לדחות יעילות בטיפול בדיכאון עמיד ויש צורך אקוטי במחקר נוסף בתחום.

רגולציה

MDMA הוגבר כסם אסור והוצא אל מחוץ לחוק ע"י בריטניה (1977) ובהמשך ארה"ב ושאר העולם (1986). תחת אמנת האו"ם בנוגע לחומרים פסיכוטרופיים והסכמים בינלאומיים אחרים, החומר מוגדר כסם נרקוטי מדרגה ראשונה אשר אסור לשימוש והפצה. באופן כללי, השימוש הבלתי מורשה, המכירה או הייצור של MDMA  הן עבירות פליליות.

 

השימוש לטיפול ומחקר מוגבל ביותר ונתון להחלטות ועדות מחקר מקומיות ללא המלצה רגולטורית של ארגון הבריאות העולמי או ארגונים מקבילים אחרים. בעקבות הממצאים של מחקרי הפוסט-טראומה והגדרת ה FDA של הטיפול כ"פורץ דרך" ישנו צפי שיינתן אישור לשימוש  קליני בהתוויות פסיכותרפיה נתמכת-MDMA כבר בשנים הקרובות.

מטרות העמותה

מטרת העמותה

ל-MDMA, כמו לשאר החומרים בהם עוסקת העמותה, אין פטנט רשום לאף חברה מסחרית ולכן אין דחיפה טבעית של השוק למחקר וריפוי בעזרתו. יתרה מזאת, הרגולציה המכבידה מרתיעה חוקרים ורופאים רבים מלנסות להתמודד עם משוכותיה ולהריץ מחקרים בתחום. בו בזמן, הפסיכיאטריה נמצאת אל מול שוקת שבורה ויעילות ההתערבויות הפסיכופרמקולוגיות הקיימות נמוכה ביותר ומשאירה עשרות אלפים בישראל בסבל עצום וללא  מענה טיפולי.

MDMA יוכר בקרוב כטיפול לפוסט-טראומה ע"י ה FDA וכך יוכל להיות מאומץ במסלול מהיר לטיפול בישראל. יחד עם זאת ישנו צורך בגוף ישראלי מקומי שידחוף קדימה את המחקר והריפוי ויקדם מחקרים איכותיים ואמינים בנוגע להשפעות MDMA ויעילות של פסיכותרפיה נתמכת-MDMA לטיפולים בבריאות הנפש ולפעול למען רגולציה בתחום הטיפולי בהתאם לאמת המדעית העדכנית.

בין הנושאים שהעמותה עוסקת בהם:

  • הפחתת סטיגמה בקרב מטפלים, חוקרים והציבור בנוגע לשימוש טיפולי ב-MDMA
  • עבודה מול הרגולטור בעת אימוץ ההתוויה של ה FDA שתבטיח אימוץ מלא של פסיכותרפיה נתמכת-MDMA ע"י מטפלים מוכרים ולא מרשם "פרוץ" הניתן ע"י רופאים
  • תמרוץ הצעות מחקר ותמיכה בחוקרים בתחום ע"י חיבור בין חוקרים קיימים וייעוץ
  • מציאת התוויות נוספות ל MDMA לטיפול באוכלוסיות ללא מענה טיפולי הולם. דוגמת טיפולים להפרעות נפשיות באוכלוסייה הגריאטרית שסובלת מטיפול מרובה-תרופות (MDMA מציע התערבות פרמקולוגית תקופתית במקום טיפול תרופתי קבוע ולכן יכול להועיל במיוחד לאוכלוסיה זו)
סגירת תפריט